• CITOPENIAS EN EL PACIENTE HIV

• ENFERMEDAD DE HODGKIN

• LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I positivo)

• LEUCEMIA LINFÁTICA CRONICA

• LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

• LEUCEMIA DE CELULAS VELLOSAS

• LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

• LINFOMA DEL MANTO (LM)

• LINFOMA MALT (Linfoma maligno asociado a mucosas)

• LINFOMA DIFUSO A CELULAS GRANDES (LDCG) E INMUNOBLASTICO (IBL)

• LINFOMAS NO HODGKIN DE BAJO GRADO

• LINFOMAS NO HODGKIN (LNH) EN PACIENTE HIV+

• MICOSIS FUNGOIDE – SINDROME DE SEZARY

• MIELOMA MULTIPLE

• LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA PEDIATRICA

El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) provoca alteraciones hematológicas que progresan en su frecuencia y gravedad a medida que la infección avanza. La patogenia de estas alteraciones suele ser compleja y multifactorial.

FRECUENCIA

Anemia 70-95%

Leucopenia 65-80% (fundamentalmente linfopenia)

Trombocitopenia 25-40%

Las citopenias pueden ser aisladas o comprometer a varias series hematopoyéticas; la asociación más frecuente es anemia más leucopenia. La pancitopenia puede presentarse en la etapa final del SIDA; o bien en etapas más tempranas como consecuencia de infecciones oportunistas, enfermedades neoplásicas que infiltran la médula ósea, o como efecto adverso de diferentes agentes terapéuticos.

CONSIDERACIÓN DIAGNÓSTICA

Ante un paciente HIV+ con algún tipo de citopenia, considerar que la misma suele ser multicausal y se deben tener en cuenta los siguientes factores:

-Antecedentes hematológicos.

-Medicamentos que recibe (desde cuándo y en qué dosis).

-Infecciones oportunistas.

-Enfermedad oncológica asociada.

-Qué rol puede asignarse a la infección del HIV en el desarrollo de las actuales citopenias.

EFECTOS DEL VIRUS DEL HIV SOBRE LA HEMATOPOYESIS

-Infección de los progenitores hematopoyéticos.

-Destrucción periférica de células maduras por autoanticuerpos.

-Producción de factores solubles humorales inhibidores.

-Inhibición de la hematopoyesis mediada por células.

-Regulación anormal por parte de las citoquinas.

INDICACIONES DE PAMO/PBMO EN EL PACIENTE HIV

1. Fiebre de Origen Desconocido
2. Citopenias Críticas Aisladas o Pancitopenia
3. Enfermedades Neoplásicas
4. Diagnóstico de Infección Medular
5. Evaluación de Reservas Medulares

ANEMIA

Es la más frecuente de las citopenias. Su frecuencia aumenta a medida que la infección por HIV progresa.

Por definición la anemia que acompaña a la infección del HIV es normocítica, normocrómica. En todo paciente que tenga anemia con hemoglobina menor a 10 gr./dl se imponen estudios diagnósticos para caracterizar la causa subyacente.

1. Alteración de la eritropoyesis con niveles de eritropoyetina disminuidos para el grado de anemia. Esto se vincula a una falla en la respuesta por parte de la médula ósea a la eritropoyetina endógena. Este tipo de anemia es normocítica normocrómica.
2. Déficit de hierro: anemia microcítica, hipocrómica que puede estar vinculada a las siguientes circunstancias: déficit carencial o pérdidas, en cuyo caso deben descartarse enfermedades del tubo digestivo: Sarcoma de Kaposi, Linfomas No Hodgkin o enterocolitis por Citomegalovirus.
3. Anemia Hemolítica Autoinmune: muy poco frecuente; sin embargo es usual encontrar Pruebas de Coombs Directa positiva que no tienen correlato clínico, pero pueden dificultar la compatibilidad.
4. En los pacientes con supresión selectiva de la serie roja descartar infección por MAC o por Parvovirus B19.
5. La presencia de anemia macrocítica está vinculada con: déficit de la proteína transportadora de la cobalamina. Los pacientes que reciben AZT desarrollan macrocitosis a las 6 semanas de comenzar el tratamiento. La macrocitosis puede vincularse también a otros medicamentos.

Será acorde a la causa encontrada. En distintos ensayos clínicos se ha demostrado el beneficio del tratamiento con eritropoyetina recombinante sin alterar el curso de la infección por HIV, observándose un aumento de la hemoglobina dosis dependiente con un correlato paralelo de mejoría en la calidad de vida. Se benefician con este tratamiento aquellos pacientes que tienen niveles de eritropoyetina endógena por debajo de 500 UI/ml.

Las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos deben ser restringidas para aquellos casos en que los criterios clínicos las justifiquen, ya que las mismas representan un riesgo intrínseco. En caso de requerir una transfusión indicar medidas preventivas como: a) retirar de las bolsas el buffy-coat, b) utilizar sistemáticamente filtros y c) eventualmente irradiar el material a transfundir.

LEUCOPENIA

Es conflictivo en este grupo de pacientes definir a partir de qué cifra se considera leucopenia y fundamentalmente cuál es el punto de corte a partir del cual el médico está obligado a investigar las causas que la desencadenan.

Se puede hablar de leucopenia cuando el recuento de glóbulos blancos es menor de 3500/mm3. Generalmente en estos pacientes la leucopenia es a expensas de la linfopenia (en el 60-90% de los casos) o bien por neutropenia. Sin lugar a duda la neutropenia merece un enfoque especial por su mayor significado clínico ya que puede acompañarse de cuadros infectológicos que comprometan la vida del enfermo.

1. Alteraciones de la mielopoyesis (disminución de los factores de crecimiento o inhibición de los mismos por sustancias solubles).
2. Toxicidad por medicamentos que pueden causar o exacerbar cuadros de Leucopenia subyacentes. Por ejemplo: AZT, a -Interferón, Ganciclovir, Foscarnate, etc.
3. Anticuerpos dirigidos contra los neutrófilos; su presencia no siempre se correlaciona con el grado de neutropenia.
4. Quimioterapia mielosupresora (como tratamiento de enfermedades oncológicas asociadas).

En los pacientes con distinto grado de leucopenia suele emplearse en forma empírica el suplemento con Folatos, Vitamina B12, Piridoxina y Leucovorina, con resultados diversos.

En los pacientes que desarrollen leucopenia crítica en relacióna un medicamento debe evaluarse la posibilidad de disminuir la dosis o discontinuar la droga.

En los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora es imprescindible administrar los días subsiguientes a la quimioterapia factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF). La administración de factores estimulantes de colonia granulocítica y monocítica (GM-CSF) ha sido vinculada con un aumento de la replicación viral en ausencia del uso de antiretrovirales en forma concomitante.

G-CSF puede indicarse también en neutropenias de distinto origen.

TROMBOCITOPENIA

Trombocitopenia es el recuento plaquetario por debajo de 150 000/mm3. Los pacientes infectados con HIV tienen, por distintas causas, recuentos plaquetarios menores a esta cifra. Se plantea que deben estudiarse exhaustivamente siempre y sin demoras a aquellos pacientes que presenten un recuento plaquetario menor de 50.000/mm3. Cuando los recuentos son mayores a estas cifras se evalúan el comportamiento y la evolución de la citopenia. Se sugiere considerar la citopenia en el contexto de la situación clínica.

1. Se la ha descripto como resultado de la viremia que ocurre luego de la infección.
2. Puede originarse por destrucción periférica aumentada: relacionada a hiperplasia del sistema retículo-endotelial.
3. Destrucción periférica de las plaquetas por autoAc. o inmunocomplejos circulantes.
4. Inhibición directa de los precursores plaquetarios. Por pruebas de PCR se ha demostrado el genoma viral en los megacariocitos; el mecanismo por el cual esta célula se infecta es por la presencia de receptores CD4 en su superficie, siendo el megacariocito la única célula progenitora de la médula ósea donde se ha demostrado fehacientemente la presencia del virus.

El algoritmo diagnóstico se implementará según el grado de trombocitopenia.

La mayoría de los pacientes presentan recuentos plaquetarios con disminución leve o moderada (50.000 a 140.000/mm3); en los pacientes que tengan recuentos plaquetarios menores de cifras consideradas críticas (< 30.000/mm3), o mayores pero con manifestaciones de sangrado, debe realizarse un diagnóstico diferencial precoz a fin de ofrecer una terapéutica adecuada.

La interpretación de los estudios medulares no siempre es equivalente a pacientes con trombocitopenia no infectados por el virus HIV, ya que el efecto supresor del virus sobre la hematopoyesis, muchas veces, no permite observar los cambios compensadores que pueden observarse en pacientes con PTI no HIV. La trombocitopenia periférica, con médula ósea con presencia de megacariocitos (aunque no estén aumentados en número), orienta al diagnóstico de PTI relacionada a HIV.

El tratamiento de la trombocitopenia es un tema controvertido. Se considera como primera alternativa terapéutica los antiretrovirales. Está documentado el efecto beneficioso observado con el uso de AZT. La tendencia actual del tratamiento de la infección HIV es iniciar con los antiretrovirales en forma combinada; esta modalidad está en evaluación en lo que respecta a su potencial beneficio terapéutico para esta citopenia .

En los pacientes en que falla el tratamiento con antiretrovirales deben considerarse otras opciones semejantes a las utilizadas en los pacientes con PTI no HIV, con la salvedad de que los corticoides deben evitarse, postergarse, o restringirse para casos de sangrados graves. En aquellos casos que sea imprescindible su uso se recomienda no utilizar dosis inmunosupresoras, preferentemente no superar dosis de 0.5 mg/kg./día de prednisona, y utilizarla sólo por lapsos breves.

Otras alternativas terapéuticas empleadas son: Alfa-Interferón; otras citopenias concomitantes suelen limitar su uso.

La gamaglobulina endovenosa es eficaz, pero su efecto terapéutico es transitorio, por lo que debido a sus costos queda su indicación limitada para complicaciones hemorrágicas que comprometan la vida del enfermo, o como preparación para aumentar el recuento plaquetario antes de procedimientos invasivos.

La Vincristina , Danazol, Ig anti-D y Dapsona han sido utilizadas en este tipo de pacientes; la Vincristina tiene como limitación su efecto inmunosupresor y sobre todo la posibilidad de desarrollar neuropatía, lo que contraindica su uso en aquellos que han desarrollado neuropatía como consecuencia de su enfermedad de base. El Danazol, debe utilizarse en las dosis convencionales para PTI con el monitoreo pertinente de la función hepática. El uso de Ig anti D ha demostrado ser eficiente, al igual que otras gamaglobulinas tiene la desventaja del efecto transitorio, no obstante comparada con ellas los costos son mucho menores. El uso de Dapsona ha demostrado una buena respuesta terapéutica en pacientes refractarios a otros tratamientos.

En los casos de Trombocitopenias graves se han implementado otros recursos como: Plasmaféresis, Esplenectomía, Irradiación de la Celda Esplénica (900-1000 cGy fraccionado en bajas dosis), con resultados diversos.

La enfermedad de Hodgkin (EH) es un linfoma caracterizado por la presencia de células de Reed- Sternberg (CRS) y/o mononucleares de Hodgkin (CMH). Afecta más a varones que a mujeres, con incidencia bimodal, entre 20 y 30 años con histología benigna y en la quinta década con formas más agresivas.

La CRS sería una célula B del centro germinal que por mutaciones mutilantes ha perdido la capacidad de expresar Ig. La liberación de citocinas por la CRS, principalmente IL-7 en sinergismo con IL-2, IL-4, IL-9, interferón gamma, factor de necrosis tumoral, etc., serían las responsables de la acumulación de células reactivas. (Canellos)

El EBV no puede ser responsable por sí sólo de la EH, pues su DNA se halla sólo en el 20 al 50% de la CRS. Se relaciona con la variedad histológica, más frecuente en CM, en menor porcentaje en EN y muy raramente en PL.

La clasificación REAL de las neoplasias linfoides reconoce las siguientes variedades histológicas de EH:

Predominio linfocitario (PL) nodular o difuso

Escleronodular (EN)

Celularidad mixta (CM)

Depleción linfocitaria (DL)

Subtipo provisional: EH clásica rica en linfocitos.

Entidad provisional: Linfoma a grandes células anaplásicas Hodgkin-símil

Este linfoma presenta curso clínico agresivo, pobre respuestas a los regímenes de tratamiento de EH y sensibilidad a esquemas de quimioterapia (Q) para linfomas de alto grado no Hodgkin.

El fenotipo inmunológico de la CRS confirma la EH y permite el diagnóstico diferencial con otros linfomas.

Al diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan adenopatías superficiales: cervicales 55%, axilares 10%, inguinales 5%, o profundas: mediastinales 15%, hilio pulmonares 10%, paraórticas 5% e ilíacas 5%. La disemimación se produce por vía linfática, la cervicales inferiores o supraclaviculares suelen coincidir con mediastinales. Las mediastinales afectan primero el mediastino superior y anterior,y progresan a hilios pulmonares.

El bazo sería el lugar de inicio de la enfermedad abdominal, se asocia a ganglios intra-abdominales y la afectación hepática siempre es secundaria a la esplénica. Cabe la posibilidad de esplenomegalias sin localización esplénica de EH y bazos de tamaño normal con enfermedad focal o difusa. La EH esplénica, hepática, de médula ósea y hueso se relaciona con diseminación hematógena.

Desde masas mediastinales o retroperitoneales la EH por los linfáticos perineurales puede invadir la médula espinal provocando dolor radicular, alteración de la función motora, pérdida de la sensibilidad superficial y del control de esfínteres. Para evitar paraplegías definitivas debe iniciarse el tratamiento precozmente con corticoides, radioterapia (RT), quimioterapia (Q) y eventual laminectomía. El LCR raramente se halla involucrado, se relata hiperalbuminorraquia y pleocitosis en estadíos terminales. Los pacientes con síntomas neurológicos requieren imágenes de resonancia magnética (IRM).

La biopsia de cresta ilíaca puede evidenciar la infiltración de la médula ósea con fibrosis, granulomas, eosinofilia, plasmocitosis y CRS o CMH.

Existen formas de comienzo generalizadas con esplenomegalia y severos síntomas B.

El déficit de inmunidad celular por supresión de la actividad funcional de los linfocitos T, facilita la infección por virus, hongos y gérmenes oportunistas, lo cual puede persistir aun luego de RC prolongadas.

Los estudios de laboratorio incluyen hemograma, plaquetas, eritrosedimentación, proteinograma, evaluación de la función renal y hepática. Los pacientes suelen presentar anemia de trastornos crónicos, o en estadíos avanzados anemia hemolítica Coombs positiva. Puede comprobarse leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia o monocitosis; la linfopenia es de mal pronóstico. El proteinograma muestra hipoalbuminemia con hiper o hipogammaglobulina e hiperalfa₂ La eritrosedimentación se acelera en los períodos de progresión de la EH, se acompaña con niveles elevados de LDH y cobre. La ferremia disminuye por anomalías de movilización y reutilización del hierro.

El estudio de imágenes incluye radiografias, tomografías computadas y centellograma óseo (en presencia de dolores óseos, FAL elevadas y/o hipercalcemia). Las imágenes osteolíticas u osteoblásticas son más frecuentes en el esqueleto axial. El centellograma con Ga-67 pre-tratamiento es positivo en el 85% de EH supradiafragmática, luego del tratamiento informa la persistencia o ausencia de enfermedad. En pacientes con Ga-67 negativo la RMN es el método más adecuado para definir enfermedad activa o fibrosis residual. En nuestro país la mayoría de los centros no disponen de Ga-67, Ga-67 SPECT o IMR.

El conocimiento de la extensión de la EH es indispensable para decidir el tratamiento; de allí la importancia de la clasificación en estadíos de Cotswolds.

El grupo francés de estudio de Linfomas identifica como factores de mal pronóstico: linfopenia menor de 750x10⁹L, edad mayor de 45 años, anemia menor de 10.50 gr/dL, aumento de LDH y 2 ó más sitios de enfermedad extranodal.

La RT como tratamiento único se ha abandonado por requerir laparotomía. Las técnicas del manto e Y invertida implican la realización de simulación por radioterapeutas experimentados. La RT actualmente se combina con Q, especialmente en localizaciones mediastinales y "bulky" (masa tumoral voluminosa).

En un intento de superar los beneficios y disminuir los efectos secundarios del MOPP (De Vita 1964) se evaluaron el ABVD en Milán, el MVPP en Londres, CVPP en Bs.As., MOPP/ABV en Vancouver, MOPP/ABVD híbrido o secuencial en Italia, etc.

En ASCO ’97, Joseph Connors para estadíos tempranos y Sandra Horning para enfermedad diseminada aconsejan el ABVD.

El protocolo GATLA 12-HD-96 sintetiza la experiencia mundial destacando el ABVD como la mejor Q, con ausencia de infertilidad y menor riesgo de neoplasia secundaria. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos por investigadores alemanes e italianos se disminuye la intensidad de la RT.

1: Grupo de riesgo bueno o intermedio o estadíos I, II y III A sin enfermedad "bulky": ABVD (protocolo de poliquimioterapia) por tres ciclos más RT 25 Gy (grays) sobre áreas involucradas de más 2 cm. al diagnóstico. El paciente que no logra RC luego de tres ciclos de ABVD se reincorpora al grupo de alto riesgo.

2: Grupo de riesgo alto o estadíos II B, III B y IV, y todos los estadíos con enfermedad "bulky": ABVD por seis ciclos seguidos de RT 30 Gy sobre áreas residuales luego del tercer ciclo o áreas "bulky".

Pacientes que recaen tempranamente pueden beneficiarse con CVPP o MIME (esquemas de poliquimioterapia) cuando se disponga de Metil-GAG. El BEACOPP de la escuela alemana y el Stanford V requieren un lapso de tiempo más prolongado para su evaluación y comparación con el ABVD.

Del 10 al 20% de los pacientes son resistentes al tratamiento inicial por reducción tumoral insuficiente o recaída precoz a la Q y/o RT, mostrando pobres respuestas a otros esquemas de tercera línea. En ellos debe evaluarse el transplante autólogo de médula ósea (TAMO). La sobrevida dependerá de a) performance del paciente, b) de la agresividad de la enfermedad, c) de la intensidad de los tratamientos previos y d) tiempo transcurrido desde el diagnóstico al procedimiento.

No están definidos subgrupos de pacientes que se beneficiarán con TAMO, o quienes deberían ser tratados con otras estrategias o terapia paliativa.

BIBLIOGRAFIA

1- Hodgkin`s disease. Editor V.Diehl.

Clinical Haematology Bailliere`s.

2- Hodgkin`s Lymphoma: New approaches to treatment

3- Fourth International Symposium on Hodgkin`s Disease. Cologne

Vol. 9, Supplement 5, 1998.

INTRODUCCION:

La Leucemia/Linfoma T del adulto (LLTA) es una neoplasia de linfocitos T asociada etiológicamente al retrovirus linfotropo T humano (HTLV-I), constituyendo la primera enfermedad maligna en humanos vinculada con un retrovirus. La infección por HTLV-I y la LLTA tienen carácter endémico en Japón, algunos países del Caribe, África ecuatorial y el archipiélago de Melanesia. En Argentina la incidencia de la infección varía según las regiones geográficas; en Capital Federal es de 0.003% (cifra similar a la de regiones no endémicas), en el gran Buenos Aires es de 0.1%, y en Jujuy del 1%.

El HTLV-I es un retrovirus perteneciente a la subfamilia oncovirinae. Las células blanco principales son los linfocitos T, pero también pueden infectarse células del SNC (neuronas, glía) y otros tipos de células. Se asocia a diversas enfermedades como la paraparesia espástica tropical (PET), uveítis, dermatitis infecciosa del lactante y polimiositis.

ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS:

• Las vías de diseminación del HTLV-I son idénticas a las del HIV-I.
• La vía sexual y el amamantamiento son las formas de propagación más aptas para inducir la leucemogénesis.
• Sólo 2% a 5% de los pacientes infectados desarrollan LLTA.
• Los familiares de pacientes con LLTA tienen alta incidencia de infección.
• Pacientes transfundidos con sangre HTLV-I positiva son reservorios importantes del virus, pero parecen tener mayor riesgo de contraer PET que LLTA.
• El HTLV-I no tiene un oncogén reconocido. Se acepta que el virus es indispensable como factor leucemógeno, pero no suficiente. Existirían cofactores como grupos étnicos, genéticos, geográficos, culturales, parasitológicos, co-infección viral (Epstein-Barr).

CLINICA Y LABORATORIO:
La LLTA se caracteriza por la presencia de adenopatías, hepatoesplenomegalia, lesiones en piel (eritema, placas, nódulos) que pueden ser indistinguibles de la micosis fungoide. Afecta a hombres y mujeres por igual en la edad media de la vida. Es muy rara por debajo de los 20 años.

El recuento leucocitario es variable con linfocitosis absoluta y presencia de linfocitos atípicos (en "trébol", multilobulados, inmunoblastos). La anemia es inconstante; a veces se observa eosinofilia. La médula ósea tiene grados diversos de infiltración linfática. El inmunofenotipo de las células leucémicas es CD4 y CD25 positivo y CD8 negativo. La hipercalcemia, LDH muy elevada, hipoalbuminemia y lesiones osteolíticas son hallazgos frecuentes. No tiene alteraciones citogenéticas típicas.

La histología ganglionar revela diversas formas de linfoma no Hodgkin: células grandes, pleomórfico, inmunoblástico, celularidad mixta y células pequeñas.

El Lymphoma Study Group de Japón reconoce 4 subtipos clínico-biológicos

(ver Tabla I).

VN = valor normal

(*) compromiso variable

(**) infiltrada

En la Tabla II se observa el sistema de puntaje internacional.

TABLA II - Puntaje para el diagnóstico de LLTA HTLV – I

Resultados: ³ 6 : Diagnóstico de certeza

El 98% de los pacientes presenta anticuerpos séricos anti-HTLV-I. Existen muy raros casos seronegativos, en los cuales puede demostrarse la integración clonal del virus en los linfocitos leucémicos.

PRONOSTICO:

En las formas linfomatosa y leucémica, que constituyen el 80% de los subtipos, la sobrevida es de semanas a 9 meses. Cursan con altas concentraciones de IL-6 que se correlacionan con valores elevados de LDH y proteína C reactiva. Las causas de muerte más frecuentes son la hipercalcemia, infecciones respiratorias y oportunistas. Se describieron calcificaciones metastásicas multiorgánicas.

TRATAMIENTO:

Las formas latentes y crónicas no requieren tratamiento. Distintos esquemas de poliquimioterapia no han demostrado ser útiles. Se ensayó la combinación de Zidovudine (AZT) con alfa-interferón con algunos resultados alentadores. Aislados casos fueron tratados con bajas dosis de etopósido (50 mg/día); deoxicoformicina, 2-clorodeoxiadenosina, que produjeron remisiones prolongadas. El transplante alogeneico de médula ósea mostró resultados inconstantes.

DEFINICIÓN:

La LLC es un síndrome linfoproliferativo B constituido por linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo característico (CD 19+,CD5+,CD23+) que cursa con linfocitosis periférica y medular pudiendo presentar o no adenopatías y esplenomegalia.

DIAGNÓSTICO:

El inmunofenotipo, constituye la base del diagnóstico de la LLC. Existen CD que la LLC comparte con otros SLP "B" ( CD5, CD19, CD20, CD37, CD40, CD45RA, DR ), otros que son positivos (+) en LLC y habitualmente negativos (-) en otros SLP (CD23 ), mientras un tercer grupo denota positividad suave en LLC e intensa en otros SLP ( sIg, CD11c, CD21 ) y un último grupo habitualmente negativo en LLC y + en otros SLP (CD10, CD22, CD35, CD38, CD79b y FMC7). A pesar de los adelantos en la técnica e interpretación de la citometría de flujo, existen casos que se desvían del patrón fenotípico específico. Esto motivó el esfuerzo de los investigadores para establecer sistemas de puntuación a fin de precisar el diagnóstico.

Cuadro 1.- Sistema de Puntuación (Matutes E. y col.)

MARCADOR RESULTADO PUNTAJE

CD 5 + 1

CD 23 + 1

sIg suave 1

FMC 7 - 1

CD79b + 1

Cuadro 2.- Clasificación por estadíos clínicos:

TRATAMIENTO:

El diagnóstico de LLC no implica siempre tratamiento. Existen 4 preguntas que el hematólogo se debe plantear: 1)¿El paciente tiene una LLC?, 2) ¿La enfermedad requiere tratamiento?, 3) ¿Cuál es el objetivo a alcanzar? y 4) ¿Cuáles son las expectativas del paciente?.

El análisis de la indicación terapeútica por parte del hematólogo se debe realizar en base a los siguientes parámetros: a) diagnóstico seguro, b) actividad de la enfermedad, c) factores pronósticos, d) edad y performance status del paciente, e) enfermedades concomitantes y f) información al paciente.

De acuerdo a las recomendaciones del NCI (Blood 87: 4990,1996) el inicio del tratamiento se encuentra justificado por: A) síntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresión, D) esplenomegalia tumoral (> 6cm rci), E) citopenias inmunes refractarias, F) acortamiento del TDL (< 12 meses). La hipogammaglobulinemia, la presencia de un componente "M" o la linfocitosis elevada estable (habitualmente < 70 x 106/ l) no constituyen hasta el presente justificación para iniciar terapia específica.

En relación a los factores pronósticos se deben considerar: a) los relacionados con el paciente, que involucran su historia familiar (presencia de SLP en familiares y fenómeno de anticipación), las enfermedades concomitantes que padece y su performance status; b) los relacionados con la enfermedad que incluyen el estadío clínico, BMO, CD23 soluble, B2microglobulina,cariotipo y C) los relacionados con el equipo médico tratante como son el diagnóstico correcto , la experiencia y el conocimiento de la enfermedad.

La publicación de los resultados de dos estudios randomizados que compararon Clorambucilo o Fludarabina (Cancer and Leukemia Goup B.-VIII Intenational Workshop on CLL .-Creta 1997; abst. 16 ) y CAP con Fludarabina (Grupo Cooperativo Francés.-Lancet 1996; 347: 1432-38) y las conclusiones de los meta análisis de estudios randomizados en LLC reportadas en el ISH 98, sugieren nuevos conceptos en el tratamiento de la LLC.

CONSEJO TERAPÉUTICO:

Estadíos iniciales (Rai 0, Binet A): no está demostrado hasta el presente que tratamiento alguno mejore la expectativa de vida. La única excepción la constituyen los pacientes menores de 45 años con un dador histoidéntico que deben ser considerados como candidatos para Transplante Alogeneico de Médula Ósea.

Un problema nuevo lo constituye el diagnóstico en adultos jóvenes: 1) los tratamientos disponibles hasta el presente ofrecen modestos resultados, 2) es lógico suponer que su proporción aumente en los próximos años y 3) la expectativa de vida en la población normal < 50 años es de 31 años mientras que en pacientes con LLC es de 12 años.

Estadíos iniciales o intermedios con enfermedad activa, o estadío avanzado (Rai 3-4, Binet C): Menores de 45 años con dador histoidéntico considerar Transplante Alogeneico de Médula Ósea.

Definición de enfermedad activa: Síntomas generales relacionados con la enfermedad (astenia, decaimiento, pérdida de peso, fiebre inexplicable), fallo progresivo de la médula ósea traducido por citopenias, citopenias inmunes, tiempo de duplicación linfocitaria menor de 12 meses, esplenomegalia superior a 6 cm o adenomegalias con suma de sus diámetros mayores superior a 6 cm, infecciones recurrentes.

Menores de 70 años con performance status < 3: Fludarabina 25 mg / m2 día x 5 días, cada 4 semanas 3 ciclos; con respuesta mayor a respuesta mínima (> de 2 parámetros de respuesta: 50% reducción: linfocitosis o esplenomegalia o adenomegalias; incremento Hg>25% o plaquetas>50% basal) completar 6 ciclos. En menores de 60 años con remisión completa molecular, contemplar consolidación con alta dosis de quimioterapia y Transplante Autólogo.

Recientemente se han detectado T12 y Del 13q en CD34 de pacientes con LLC, el hallazgo de un marcador de SC inmadura el AC133, en las cuales no se observan los marcadores genéticos permitirá en un futuro realizar selección + de CD34 (Ghan y col Blood:89; 425.1997).

Citopenias inmunes: metilprednisona o deflaxazacort 1 mg / Kg de peso x día, si se controla la manifestación inmune se debe evaluar la enfermedad nuevamente para decidir conducta.

Citopenias post Fludarabina: responden exitosamente a la esplenectomía cuando constituyen el único factor que impide cumplir criterios de RC (Seymour y col. ASCO 98 abs 20).

OBSERVACIÓN:

Pacientes que no son incluidos en protocolos controlados de estudio y tratamiento, o que fueran manejados en centros de baja complejidad sin posibilidad de realizar un inmunofenotipo; o que el médico hematólogo responsable no persiga la obtención de remisión completa.

Recomendación: Clorambucilo: 15 mg/ d durante 15 días repitiendo cada 28 días.

Enfermedad refractaria a Fludarabina 3 ciclos: Intentar Fludarabina x 3 días a igual dosis + Ciclofosfamida (300 mg/m2 por x 3 días o 600 mg/m2 ev x1 día); también se puede combinar Fludarabina con Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina o Mitoxantrona

Otras alternativas: Clorambucil 40 mg /m2 por cada 3 semanas o CHOP.

Recaida de Fludarabina: > de 1 año, reintentar Fludarabina.

< de 1 año, igual que en enfermedad refractaria.

Progresión luego de lo anterior: protocolos de investigación.

No existen protocolos randomizados que comparen análogos de purina entre sí. 2-CDA ha mostrado resultados favorables en estudios pilotos pero no hay datos aún sobre estudios randomizados.

Existen estudios avanzados con Loxoribine (thiol modificado) y Briostatin (derivado de un molusco marino) que facilitarían la entrada en ciclo o inducirían maduración permitiendo combinarlos con agentes cicloactivos. Por otra parte derivados arsenicales y la teofilina parecen ejercer la propiedad de inducir apoptosis en los linfocitos LLC y son objeto en este momento de ensayos clínicos.

Infecciones recurrentes: con niveles de Ig G < 400mg/dl, o con niveles entre 400 y 700 mg/dl con antecedentes de infección severa que motivó internación y uso de antibióticos por vía endovenosa: Ig G endovenosa de molècula entera dosis total: 15 gr cada 21 dias.

Uso de vacunas: es recomendable la utilización de vacunas antineumococo, antihemophilus y antimeningococo, controlando periódicamente el nivel de anticuerpos y revacunando cuando el tìtulo de los mismos descienda.También es aconsejable la utilización de vacuna antigripal al comienzo del otoño.

Bajo Riesgo Riesgo Intermedio Alto Riesgo

(Rai 0, Binet 4) (Rai I–II, Binet B) (Rai III-IV, Binet C)

ESTABLE ACTIVA

OBSERVACIÓN

PROGRESIÓN

DEFINICIÓN:

Es un desorden mieloproliferativo crónico clonal de la célula madre hematopoyética caracterizado por la proliferación de la serie granulocítica en distintos estadíos madurativos y la presencia de un marcador citogenético: el cromosoma Philadelphia (Ph').

INCIDENCIA:

20% de las leucemias del adulto.

Presentación más frecuente entre los 25-60 años.

DIAGNÓSTICO:

1- Leucocitosis con desviación a la izquierda.

2- Score de FAL: £ 20.

3- Citogenético: Ph’positivo. Rearreglo molecular bcr-abl positivo.

ESTADIOS:

Se caracteriza por un curso clínico bi o trifásico.

1-FASE CRÓNICA:

Temprana: £ de un año. Tardía: ³ de una año.

Leucocitosis con < 15% de blastos en médula ósea.

Trombocitosis.

Esplenomegalia.

PBMO: hiperplasia granulocítica con < 15% de blastos.

Leucocitosis con 15% de blastos o blastos+PM: 30% en sangre periférica refractaria al tratamiento.

Leucocitosis con basófilos > 20%, refractaria al tratamiento.

Plaquetopenia < 100 000/mm3.

Esplenomegalia progresiva a pesar del tratamiento.

Fiebre de origen no infeccioso.

Dolores óseos generalizados.

VSG: acelerada > 100 en ausencia de infección.

Citogenético con marcadores adicionales de evolución clonal.

> 30% de blastos en médula ósea.

FACTORES PRONOSTICOS: IMPORTANCIA CLINICA

La presencia de factores pronósticos adversos, permite estimar tanto la respuesta a la terapéutica como la sobrevida aproximada, en un paciente individual.

Existen factores pronósticos relativos al paciente, como la edad; relativos al estatus de la patología ( fase crónica vs. fase acelerada; Estadío I vs. Estadío IV; etc.) y asociados al tratamiento (Interferón vs. tratamiento convencional; obtener RHC y remisión citogenética completa).

Un modelo de uso frecuente es el sistema de clasificación de pronóstico de riesgo de Sokal. Los diversos tipos de estadificación incluyen parámetros que permiten categorizar a los pacientes en grupos de riesgo: Bajo, Intermedio y Alto, estadíos 1, 2 y 3- 4 respectivamente (tabla 1). De este modo evalúa la respuesta al tratamiento convencional y al tratamiento con Interferón y se estima la sobrevida como se muestra en la tabla 2.

TABLA 1: SISTEMA DE ESTADIFICACION SEGUN FACTORES

PRONOSTICOS:

TABLA 2: SOBREVIDA SEGUN GRUPO DE RIESGO.

TRATAMIENTO DE LA LMC:

FASE CRONICA TEMPRANA:

1)Transplante alogeneico de médula ósea HLA idéntico, relacionado en £ 50 años.

Por razones aún no perfectamente aclaradas, el transplante con donante relacionado o no, proporciona mejores resultados si se realiza dentro del año del diagnóstico y en fase crónica. Ofrece un 40-80% de sobrevida libre de enfermedad a largo plazo, dependiendo de la edad, identidad HLA, etc. El Registro Europeo de Transplante de Médula Ósea mostró en 1480 transplantes en primera fase crónica, con Metotrexate y Ciclosporina A como profilaxis de Enfermedad injerto contra huésped (GVHD), una sobrevida del 64% a 8 años. Recaídas tardías y muertes relacionadas continúan produciéndose a razón de 1% por año. Estos resultados son en trasplantes sin depleción de células T.

El transplante con dador no relacionado tiene indicaciones más cautelosas debido a la alta toxicidad. Se consideran los mismos factores que para el TMO relacionado. Los resultados obtenidos en el centro de Seattle, muestran una sobrevida del 60% a 3 años. Otros grupos no reprodujeron el mismo éxito. La GVHD es de mayor severidad.

El tratamiento con INF mostró ventajas en la sobrevida y retraso en la progresión a crisis blástica.

Como monoterapia, en dosis de 5 MU/m2/día: RHC: 80%; remisión citogenética 38% (respuestas mayores y completas).

Asociado a ARA-C en bajas dosis: RHC: 54-95%; remisión citogenética mayor: 25-53% (en el contexto de protocolos de investigación).

Ambos esquemas deben ser administrados luego de obtener citorreducción con Hidroxiurea (Hu).

Obtenida RHC: mantener por un máximo de 18 meses con el propósito de alcanzar respuesta citogenética.

Respuesta CTG: Mayor o completa: Criopreservación y continuar con interferón hasta la pérdida de la misma.

Respuesta CTG Menor o Nula: mantener el INF hasta la pérdida de la RHC. Opcionalmente se podrá cambiar a tratamiento clásico (Hu, 6MP, etc) o protocolos de investigación.

Es una alternativa terapéutica limitada, por la alta tasa de recaídas. A pesar de extensas manipulaciones, los resultados muestran alta tasa de fallo del injerto, al punto de requerir infusión suplementaria de médula ósea.

La recaída después de cierto período de remisión es inevitable. Un reporte de McGlave y colaboradores, de 200 casos, muestra que los transplantes en pacientes mayores de 42 años y primera fase crónica, no superan una sobrevida media de 30 meses. Un 10% fallecen antes de conseguir el injerto. La sobrevida media global es de 42 meses.

Esta estrategia terapéutica quedaría para ser contemplada en protocolos de investigación o decisión consensuada ajustada a cada caso, ejemplo: paciente joven, sin donante histoidéntico, sin respuesta CTG luego de 18 meses de tratamiento con INF.

FASE CRONICA TARDIA:

( ³ 1 año, sin donante histoidéntico)

Virgen de Interferón: en esta fase la RHC puede alcanzarse en un 49-62% de los pacientes y la remisión citogenética mayor en un 8%. Se sugiere intentar INF por un año. Si no alcanza respuesta citogenética mayor o completa: suspender y pasar a tto. convencional o protocolos investigacionales (Topotecan/Ara-C, etc.).

FASE ACELERADA:

En esta fase la RHC alcanzada con INF es del 52% con respuestas citogenéticas mayores que no superan el 7% de los pacientes.

CRISIS BLASTICA:

Quimioterapia de inducción de remisión de leucemia aguda.

El uso de INF antes del TMO no implica un perjuicio sobre los resultados del mismo, si fue administrado según los esquemas actuales. Posterior al TMO, puede usarse ante recaídas.

DEFINICION:

Síndrome linfoproliferativo crónico B, caracterizado por la presencia de linfocitos de aspecto velloso en sangre periférica y un patrón típico de infiltración de médula ósea y de bazo.

SINONIMOS:

Tricoleucemia

Hairy cell leukemia

Reticuloendoteliosis leucémica

EPIDEMIOLOGIA:

Incidencia: 2% del total de las leucemias del adulto.

Grupo etario: más frecuente entre los 40-60 años.

Relación Hombre/Mujer: 4/1

FORMAS DE PRESENTACIÓN:

LCV Clásica: 90 %

LCV Variante: 10-15%

Astenia (51%)

Infecciones (17%)

Síntomas relacionados a esplenomegalia (14%)

Diátesis hemorrágica (9%)

Esplenomegalia (93%)

Hepatomegalia (40%)

Linfoadenopatías (23%)

Infiltraciones dérmicas (6%)

Pancitopenia (50%)

Plaquetopenia (80%)

Anemia (75%)

Leucopenia (50%)

Leucocitosis (LCV Variante) (10%)

Monocitopenia (LCV Clásica) (90%)

% de linfocitos vellosos: (10 a 95%)

DIAGNOSTICO

Frotis de Sangre Periférica: presencia de linfocitos de mediano tamaño con núcleo de localización central, cromatina laxa, con presencia de nucléolo sólo en la LCV variante; citoplasma claro y más abundante que en un linfocito maduro, con prolongaciones en toda la circunferencia celular, dando el aspecto de vellos.

PAMO: frecuentemente "dry-tap". Cuando la celularidad es evaluable, se observan los linfocitos característicos.

BMO es el método de mayor especificidad diagnóstica. Se observa una infiltración típica de linfocitos, con halo citoplasmático, cada uno de los cuales está rodeado por fibras de reticulina, dando un aspecto reticular ‘en canasta ‘. Es hipercelular en más de un 50% de los casos al diagnóstico y aproximadamente un 10% pueden presentar hipocelularidad.

Microscopía electrónica: vellosidades citoplasmáticas. Complejos ribosómicos lamelares.

Citoquímica: Fosfatasa ácida resistente al tartrato (FATR): positiva en un 90% de los casos. No es específica. Debe mostrar más de un 30% de células tartrato resistentes para considerarla POSITIVA.

LCV Clásica:

CD19-20-22: positivos intensos

CD11c: positivo intenso

CD25: positivo

CD103 (B-ly-7): positivo

HC2: positivo. FMC7: positivo. Ig Sm: positivo

LCV Variante:

CD19-20-22: positivos intensos

CD103: positivo (47%)

CD25: negativo (100%)

CD11c: positivo (79%)

HC2: negativo (100%)

Fenotipo T: < 2%.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Linfoma esplénico de linfocitos vellosos

L.L.C.

L.P.L.

Linfoma linfocítico de pequeñas células

Anemia Aplástica

DIAGNOSTICO:

Esplenomegalia masiva sintomática Citopenias Grado I:

Ruptura esplénica a) Observar y esperar.

b)Interferón a :

RHC: 9% RHP:70-80% 2MU/mm2/sc. 3v/sem x 12 meses. RHP o Recaídas:

ESPLENECTOMÍA

RHC:40%

RHP:58%

Tasa recaídas: 50% a 8 meses

1ra. línea:

2CdA: 0.1mg/k/día/7d.EV

0,1mg/kg/d/7días EV inf.

cont.

0,14mg/kg/d/5días EV 2 hs.

RC: un curso. RP: un curso

adicional.

2da. línea:

INF a : si por cualquier razón no pudiera hacer 2CdA

Citopenias Grado III:

1ra. línea: 2CdA un curso. RP: un curso adicional.

2da. línea: Deoxicoformicina (DCF): 4mg/m2/EVc/15d/ 6 ciclos.

Recaídos a 2CdA: Repetir 2CdA un curso.

Refractarios a 2 CdA: DCF

2CdA: DCF:

RHC: 85%. RHP: 12% RHC: 60% RHP:20%.

Recaídas: 10% a 3 años ERM: positiva:43%

ERM: positiva:17 al 50%. Recaen: 50% Recaídas: 22% a una mediana de ERM: negativa: 50-83%. Recaen: 7%. 59 meses.

DEFINICION:

La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es el resultado de una transformación y proliferación clonal de un progenitor hematopoyético que da origen a células neoplásicas pobremente diferenciadas.

INCIDENCIA:

1,5 a 3 por 100 000 habitantes por año.

DISTRIBUCION:

Su frecuencia aumenta con la edad, constituyendo en adultos el 80% de las leucemias agudas (media de edad: 64 años)

DIAGNOSTICO:

1. Hemograma completo: Para evaluar pancitopenia, hiperleucocitosis y morfología.
2. Punción y biopsia de médula ósea: Se define leucemia aguda a la infiltración ≥ del 30% de blastos. Evaluación morfológica y biopsia para diagnóstico de mielofibrosis (MF) Ej.: M7.
3. Reacciones citoquímicas usadas para la clasificación de LA:

• Mieloperoxidasa (MPO)
• Reacción ácido Periódico de Schiff (PAS)
• Sudan Black B.
• Esterasas no específicas (ENE); a NE, a NFS
• Esterasas específicas (EE): CAE.

1. Inmunología:

1. Para asignar linaje:

Mieloide: anti MPO, CD13, CD33, CD117.

Linaje no específico TdT, CD34, HLADR

2) 2^do Screening: si LMA: anti lisozima CD14, CD15, CD41, CD61, CD64,

antiglicoforina A.

1. Mielomonocítica: anti MPO+, CD13+, CD33+, y/o CD117+, CD15+/-, CD14+/-
2. Eritroide (M6): - temprana / inmadura: inclasificable por marcadores

- madura: Antiglicoforina A+.

3. Megacariocítica (M7): CD41+ y/o CD61+(membrana o citoplasmática).
4. Mieloide pobremente diferenciada (MO): fenotípicamente: igual a la mielomonocítica, pero con citoquímica (MPO) negativa y marcadores linfoides negativos: CD3-, (D79a), Cd22.
5. LMATdT +.
6. LMA con expresión de 1 ó 2 marcadores linfoides (LMA-L +)
7. Leucemia aguda bifenotípica (LAB): ⁽¹⁾ (ver Tabla 1)

1. Citogenética: Estudio de anormalidades cromosómicas numéricas y estructurales clonales en SP y MO. Estudio citomolecular con sondas marcadas con fluorocromos (FISH).
2. Biología molecular: Caracterización de reordenamientos genéticos por metodología de PCR (Polymerase Chain Reaction).

7. Punción lumbar para diagnóstico y profilaxis del SNC.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

1. A) Asociada a la infiltración de MO por blastos: síndrome anémico, síndrome febril, síndrome hemorrágico (causados por anemia, neutropenia y plaquetopenia).

B) Manifestaciones por infiltración leucémica extramedular (SNC, piel, encías,

organomegalia, etc.).

2. Manifestaciones asociadas a:

Mayores:

• Edad
• P. Status
• Citogenético
• Leucocitos > 100x10⁹xL
• Leucemia secundaria/SMD
• Expresión de Pgp.

Menores:

• Grupo FAB
• Sexo
• Inmunofenotipo

Grupo de riesgo citogenético:

CLASIFICACION: (ver Tabla 2)^{(2, 3)}

1. Tratamiento de soporte transfusional (glóbulos rojos, plaquetas y otros hemoderivados)
2. Profilaxis y tratamiento de infecciones, y del síndrome de lisis tumoral.
3. Tratamiento de hiperleucocitosis.
4. Colocación de catéter central, y/o vía periférica central (PICC).
5. Tratamiento específico:

1. Inducción de la remisión: El régimen quimioterápico más comúnmente administrado es la asociación de un antracíclico por 3 días (Daunorrubicina 45 mg/m²/día, Mitoxantrona (MTT) 12 mg/m²/día o Idarrubicina 12 mg/m²/día) y citosina arabinósido 100/200 mg/m² I.C/día por 7 días, lográndose RC en el 60-80% de los pacientes < de 65 años^{(4, 5)}.
2. Terapia de post remisión: todos los pacientes requieren de una terapia de post remisión, porque de lo contrario recaen virtualmente en el 100% de los casos.

• Mantenimiento y/o consolidación: Produce RCC < de 25%. Actualmente se usan quimioterapias más intensivas y de menor duración.
• Intensificación: Altas dosis de AraC: 1 a 3 g/m² de 6 a 12 dosis sólo o asociado a otros agentes, como antracíclicos.

Dosis de citarabina	# pts	Global (a)	% SLE a 4 años Grupo riesgo citogenético
			Fav (b)	Interm (c)	Desfav (d)
100 mg/m² IC x 5 días	203	21%	25%	17%	15%
400 mg/m² IC x 5 días	206	25%	53%	38%	12%
3 g/m² c/12 hs, días 1, 3 y 5	187	39%	84%	37%	24%

1. p=0.003; (b) p=0.004; (c) p=0.01; (d) p=NS

• Terapia post-intensificación con trasplante alogeneico o autólogo de células progenitoras

Clasificación

BIBLIOGRAFIA

1. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL): Bene MC, Castoldi G, Knapp W, Ludwig WD, Matutes E, Orfao A, van´t Veer MB: Proposals for the immunological classification of acute leukemias. Leukemia 1995; 9: 1783-1786.
2. C. Darrel Jennings and Kenneth A. Foon. Recent Advances in Flow Cytometry: Application to the Diagnosis of hematologic Malignancy. Blood 1997; 90: 2863-2892.
3. Cancer Cytogenetic Chromosomal and Molecular Genetic Alterations of Tumor Cells. Heim and Mitelman: 2^nd edition 1995- New York. Chapter 5. Willey, Liss
4. Rai KR, Holland JF, Glidenekk OJ, Weinberg V, Brunner K, et al. Treatment of acute myelocytic leukemia: A study by Cancer and Leukemia Group B. Blood 1989; 84: 1203-1212.
5. Dillman RD, Dosis RB, Green MR, Weiss RB, Gottlieb AJ, et al. A comparative study of two different doses of cytarabine for acute myeloid leukemia: A phase III trial of Cancer and Leukemia Group B. Blood 1991; 78: 2510-2526.
6. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, Berg DT, Powell BL, for the Cancer and Leukemia Group B. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1994; 331: 896-903.
7. Boomfield CD, Lawrence D, Arthur DC, Schiffer CA, Mayer RJ: Curative impact of intensification with high-dose cytarabine in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic group. Blood 1994; 84 (Suppl 1): 111ª (Abstract 431).

El LM (anteriormente linfoma de diferenciación intermedia según Berard; y centrocítico según Lennert) ha sido reconocido por la R.E.A.L. como una neoplasia de linfocitos B periféricos con características morfológicas, inmunofenotípicas y genotípicas distintivas.

La contrapartida celular normal de los elementos que lo componen son los linfocitos de los folículos linfoides primarios y de la zona del manto de los folículos secundarios. Los linfocitos parecen corresponder a células B vírgenes que abandonan la médula ósea y forman los folículos primarios de ganglio y bazo.

La literatura en lengua inglesa lo menciona como Mantle Cell Lymphoma (MCL).

1. - Incidencia: Alrededor del 5% de los linfomas no Hodgkin.

2. - Presentación clínica: (Promedio de 13 publicaciones con 575 pacientes en Press, OW; Grogan, T M; Fisher, RI; Adv.Leuk.Limph.1996. 6:3-11; citado en Annals of Oncology Vol.7 1996).

Masculinidad mayor: 2:1

Edad media de comienzo: 58 años.

Síntomas B: 35-55%

Adenopatías generalizadas: 71-90%

Invasión de médula ósea: 53-93%

Esplenomegalia: 35-81%

Hepatomegalia: 18-35%

Gastrointestinal: 15-30% (Poliposis linfomatoidea)

Aumento de LDH: 30-50%

Beta-2-microglobulina: >50%

3. - Patología y citología

Se describen cuatro patrones histológicos

a.- L.de zona del manto.

b.- L.nodular.

c.- L.difuso.

d.- L.blastoide.

Las células son de tamaño pequeño a mediano, con núcleo de contorno irregular, cromatina finamente condensada, nucléolo pequeño poco visible y citoplasma escaso. No se advierten células de mayor tamaño entre ellas.

4. - Inmunofenotipo y genética molecular

Las células expresan inmunoglobulinas (Ig) de superficie monoclonal IgM e IgD (intensas). Son positivas para los marcadores pan B (CD19-CD20-CD22) y pan T (CD5). Típicamente son CD23 negativas, lo que es útil para el diagnóstico diferencial con la LLC. Ocasionalmente pueden presentar positividad para CD10 y CD23.

Presentan la traslocación t(11-14) (q13q32) que compromete al gen bcl-1. Se encuentra mediante el estudio citogenético convencional en aproximadamente 75% de los casos. También se puede demostrar con la técnica de FISH .

El oncogén desregulado por la traslocación 11-14 codifica para la Ciclina D1 que puede identificarse mediante un anticuerpo muy sensible y útil para el diagnóstico en la gran mayoría de los casos.

El rearreglo para el oncogén desrregulado, conocido inicialmente como PRAD-1 y correctamente denominado CCND-1, no es fácilmente detectable y sólo se identifica por PCR en el 50% -60 % de los pacientes.

5. - Diagnóstico diferencial

Con el linfoma folicular (LF). La forma nodular del LM se diferencia del LF por tener células con núcleos poco clivados y por la ausencia de células de mayor tamaño entre ellas. En LF se encuentra monoclonalidad en el centro germinal, con células CD10 positivas y CD5 negativas.

Con el linfoma linfocítico (LL). En LL predominan los linfocitos pequeños de núcleo uniformemente redondeado, con centros de proliferación, para-inmunoblastos e inmunofenotipo CD23 positivo. Ocasionalmente los linfocitos de LL pueden invadir los folículos reactivos y producir un patrón pseudo zona del manto que también deberá diferenciarse del LM.

Con linfoma linfoblástico B o T. En casos de morfología confusa el inmunofenotipo es especialmente útil.

6. - Pronóstico

La sobrevida media es de 3-4 años, es menor que la de los linfomas indolentes. Además no tiene posibilidad de curación con poliquimioterapia convencional.

Los linfomas de zona del manto tiene una sobrevida más larga, de 77-88 meses vs. 30-33 de las formas difusas.

Son factores pronósticos negativos: la edad avanzada, el performance status desfavorable, las formas leucemizadas, el patrón histológico de morfología blástica, el alto índice mitótico, valores elevados de LDH, Beta-2-microglobulina y la sobreexpresión del gen P53.

7. – Tratamiento

Un número reducido de pacientes, de L. de zona del manto puede beneficiarse con monoquimioterapia con clorambucilo y, probablemente, con análogos de la purinas.

Los esquemas de poliquimioterapia del tipo CHOP puede inducir remisiones completas en aproximadamente la mitad de los pacientes, pero la enfermedad habitualmente recurre y progresa en pocos meses.

El uso de tratamientos intensivos de primera línea con transplante de células progenitoras se realiza en pacientes jóvenes. Los grupos que lo aplican tienen aún corto período de observación.

Es difícil hacer recomendaciones generales para el tratamiento de estos pacientes en el momento actual.

BIBLIOGRAFIA

1. - Fisher, RI; Dhalberg, S; Natwani, BN et al.

A clinical analysis of two indolent lymphoma entities: Mantle cell limphoma and marginal zone limphoma (including the mucosa-associated lymphoid tissue and mo0nocytoid B-cell subcategories). A southwest Oncology Group Study). Blood 1995: 85: 1075-82

2. - Zucca, E; Stein, H; Coiffier, B.

European Limphoma Task Forse: Report of the workshop on mantle cell limphoma. Ann.Oncol.1994; 5: 507-11.

3. - Khouri, I; Romaguera, J; Kantarjian, H et al.

Mantle cell limphoma: Inproved outcome with hyper-CVAD/high dose methotrexate-cytarabine (MTX-ARA-C) followeed by autologous o allogenic stem cell transplantation. Abstract 2642. American Society of Hematology. San Diego 1997.

I – INTRODUCCION

II. LINFOMAS GASTROINTESTINALES

III. LINFOMA MALT GASTRICO. PRESENTACION CLINICA

Estadío I: Tumor confinado al tracto GI. Lesión primaria ya sea única o múltiple.

Estadío II: Admite extensión a abdomen con compromiso ganglionar.

EstadíoIV: Compromiso extranodal diseminado, o lesión GI con ganglios supradiafragmáticos.

Estadío III Es omitido porque sus límites son imprecisos.

IV. CITOLOGIA Y PATOLOGIA

V. DIAGNOSTICO

Grado Histológico Descripción